ADE 항체의존강화란

코로나 백신의 접종 차수가 늘어나면서 면역력이 점차 떨어지는 ADE문제가 이슈가 되고 있습니다.

ADE란 항체Antibody 의존Dependent 강화Enhancement의 약자로서 항체 의존 강화 라고 합니다. 

이것이 정확히 무슨 뜻인지 어떤 메커니즘으로 움직이며 왜 문제가 되는것인지 그 해결방법은 없는지 자료를 찾아 보았습니다.

 

Antibody Dependent Enhancement

항제 의존 강화란? - 항체에 바이러스가 의존해서 질병이 강화된다는 뜻

• 항제 의존 강화의 정확한 뜻은 항체에 바이러스가 의존해서 질병이 강화 된다는 뜻입니다.
• 항체는 감염원인 항원에 대항해 우리 몸에서 병균을 막는 세포를 말합니다. 
• 코로나바이러스의 스파이크 단백질이 세포막을 통해(폐세포의 경우 Ace2 receptor를 통해) 침입하게 되면 세포가 감염되는데 코로나바이러스의 스파이크 단백질과 항체가 결합하는 것을 중화시킨다고 표현합니다. 
• 항체와 코로나바이러스의 단백질이 결합이 되면 코로나바이러스는 항체에 둘러싸여 중화되기 때문에 우리 몸의 세포로 침입할 수 없게 되는 것입니다.
• 그런데 이 과정에서 항체가 정확하게 바이러스를 중화 시키지 못하면 오히려 코로나바이러스가 세포 속으로 들어가기 쉽게 길을 열어주고, 바이러스의 복제를 강화하고, 감염을 증가시키는 증상을 항체의존강화 효과라고 합니다.
• 즉, 항체에 (바이러스가) 의지 또는 의존해서 (질병이) 강화 된다는 뜻입니다. 
• 항체는 바이러스를 막아줘야 하는데 거꾸로 바이러스가 항체를 의지해서 질병이 강화되는 정말 끔찍하고 무서운 효과가 아닐 수 없네요.  
• 이 경우 백신을 맞을 수록 감염의 위험이 커지게 되는데 왜 그렇게 되는지 알아보겠습니다.
• ADE의 기전은 대표적으로 다섯가지 방식으로 작동되는데 그 중에서 두가지가 가장 흔히 일어나는 방식입니다.

 

ADE 기전 1 - FcγR 에프씨 리셉터 매개 

• 첫번째는 FCY 리셉터가 매개체가 되서 질병이 강화되는 기전입니다. 
• 먼저 세포막은 아무것이나 아무데서나 세포막을 통과할 수 없고 수용체라는 대문을 통해서만 들어 올 수 있습니다. 수용체의 종류가 많은 것은 각각의 기능에 따라 특정 물질만 들어올 수 있게하기 위함입니다. 
• 어떤 건물에 대문이 있고, 비상구가 있고, 특별 통로가 있고, 뒷문이 있고 거기 다니는 사람의 역할에 따라서 드나드는 문이 다른것과 같다고 생각하시면 됩니다. 흔히 리셉터를 자물쇠, 그곳을 통과할 수 있는 물질을 열쇠로 비유하기도 합니다. 
• 세포막의 여러 수용체 중에서 FCY리셉터는 항체만 결합될 수 있는 문이란 의미 입니다. 
• 이 FCY수용체가 항체와 연결될 수 있는 이유는 FCY리셉터가 대식세포, 단핵구, 수지상 세포, 호중구 백혈구 및 과립구 와 같은 면역세포에 존재하기 때문입니다. 
• 항체는 바이러스의 스파이크를 둘러싸서 중화시켜 세포감염을 막는 것이 주기능인데, 정확하게 중화가 되지 않은 비중화 상태의 바이러스와 항체가 붙어 있는 상태를 바이러스-항체 복합체라고 부릅니다. 
• 비중화 상태가 되는 이유는 코로나 바이러스의 스파이크 단백질의 모양은 계속 변이되는 데 비해 백신을 통해 강제 주입되어 만들어진 스파이크 단백질을 만들 수 있는 mRNA는 고정되어 있기 때문에 한가지 모양의 항체만을 계속 생산해 내게 됩니다. 왜냐하면 정상적인 루트의 점막침투를 통해 우리 몸에 들어 왔을 경우에는 그 형태에 맞는 항체가 생성되지만 백신주사를 통해 우리 몸에 갑자기 생성된 항체는 2019년 우한폐렴의 알파 코로나바이러스의 스파이크 단백질에 맞게 만들어 졌기 때문입니다. 그래서 항체가 아무리 많다 해도 바이러스의 스파이크 형태는 실시간으로 변형 되므로 중화 결합이 완벽하게 이뤄지지 않아 비중화 상태의 바이러스-항체 복합체가 많아 지게 되어 바이러스의 스파이크 단백질이 여전히 세포에 붙을 수 있게 되어 감염이 될 수 있으며 완변한 중화를 어렵게 만듭니다.
• 이때 면역세포 속으로 항체가 들어 올 수 있는 문인 FCY리셉터와 바이러스-항체 복합체의 항체부분이 연결이 될 수 있습니다. 
• FCY리셉터 문을 통해 항체와 연결된 바이러스 복합체가 세포 속으로 들어 오게 됩니다.
• 중화항체가 바이러스를 둘러 싸서 세포와의 접근을 막아야 하는데 불완전 결합이 일어나면 FCY리셉터라는 문을 통해서 바이러스가 침입해 대식세포의 영양분을 이용해서 복제를 통해 증식을 하게 되는 치명적인 결과가 일어나게 됩니다.  
• 항체가 오히려 바이러스와 손잡고 면역세포를 파괴하는 스파이 역할을 하게 되버린 것이죠. 
• 이것이 첫번째 FCY리셉터 매개 ADE 입니다. 

FcyR ADE - Fcy수용체를 통해 바이러스와 결합한 항체가 면역세포로 들어와 복제되는 이미지 출처 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/

①바이러스 항체 복합체의 내제화

②선천적 면역 반응의 전복

③바이러스 복제의 증가

 

ADE기전 2 - Complement 보체 매개 

C매개 ADE

①바이러스-항체 복합체의 형성 (중화 항체 실패)

②이 복합체는 C1q에 결합해 보체 경로를 활성화

활성화 후, C2a 및 C4b단백질은 결합되어 C3전환효소가 되고, 이것은 C3단백질을 가수분해 해서 C3b를 생성.

③바이러스와 보체수용체에 C3b의 결합

④질병 병리 강화

• 두번째 기전은 補體보체라고 하는 complement가 매개가 되는 기전입니다. 보체수용체 또는 보체시스템으로 검색.
• 보체는 우리몸에서 작동하는 면역시스템의 일종입니다. 보체는 다양한 단백질이 사용되며 각 단백질은 항원 공격시 단계별로 작동하고 각 단백질끼리 결합하거나 변형되어 다양한 활동의 면역 기능을 수행합니다. 보체 시스템에서 사용되는 단백질은 CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1s, C1r, C2a, C3, C3a, C3b, C4b 등 이 있습니다. 
• 여기서 C는 보체시스템으로 작동하는 단백질을 뜻하며 R은 receptor 수용체를 뜻합니다.
• C1complex C1복합체는 C1q+C1r+C1s 단백질이 결합된 형태로서 바이러스와 불완전하게 결합된 항체와 도킹되면 C1r, C1s복합체가 활성화 됩니다.  활성화 된다는 것은 단백질의 형태가 변형되는 것이라고 보시면 됩니다. 
• C1r,C1s가 활성화 된 C1단백질은 C2단백질과 C4단백질을 자르게 됩니다. 
• 잘린 C2a조각과 C4b조각은 서로 결합해 C3전환효소 C3 convertase가 됩니다. (C4bC2a )
• 이 C3전환효소는 다시 C3단백질을 가수분해 hydrolysis해서  C3a와 C3b로 자릅니다. 
• C3b단백질은 즉시 바이러스의 스파이크 단백질과 결합하게 됩니다. (C3b의 역할 자체가 항원과 결합함)
• 바이러스와 결합된 C3b단백질은 CR이라고 불리는 보체수용체가 있는 세포와 결합하게 됩니다. 
• 바이러스는 보체수용체를 통해 세포로 침입하게 되어 바이러스를 복제할 수 있게 되고 질병의 중증도를 증가시킵니다.   

보체 작동시스템 - 위키피디아

• 보체매개 ADE에서 보체 옵소닌 C1q는 바이러스에 결합된 항체의 Fc 도메인에 결합하며, 이는 C1s C1r 복합체의 형태를 변화시켜 C1s C1r 복합체를 활성화합니다. 활성화된 C1은 보체 C2 및 C4를 절단하고, 생성된 절단 생성물은 C3 전환효소(C4bC2a)를 형성합니다. C3 전환효소는 C3를 C3a 및 C3b로 절단합니다. 반응성이 높은 C3b는 바이러스 및 CR 보유 세포의 CR에 결합하여 식균 작용을 통해 바이러스가 세포로 침입하여 바이러스 복제를 강화하고 질병 중증도를 악화시킵니다. C1q 수용체염증성 단핵구/대식세포 뿐만 아니라 B ​​세포, 섬유아세포, 호중구 및 내피 세포를 포함한 다른 세포에서도 발견됩니다. 이 메커니즘은 웨스트 나일 바이러스와 HIV 모두에서 ADE의 기초가 됩니다.

https://youtu.be/BSypUV6QUNw

 

항체 의존 질병 강화의 위험을 줄이기 위해서는?

• 항체의존 질병강화는 이미 40가지 이상의 바이러스에서 확인되어 백신 개발에 부정적인 영향을 주고 있으며, 지카바이러스, 에볼라바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 홍역, SARS, MERS 등 수많은 바이러스 감염에서 질병 악화에 관여하는 것으로 입증되었습니다. 
• 코로나바이러스 감염에서 ADE 위험을 줄이기 위한 방법이 나와 있기는 하지만 자료를 찾다보니 모두 개발자의 입장에서 쓰여진 기술적인 내용이므로 백신 접종의 대상이 되는 사람들이 어떻게 할 수 있는 것은 아니었습니다.
• 현재의 백신은 코로나 바이러스의 스파이크 단백질의 형태에 있어 계속 변이가 일어나고 있는데도 이미 유행이 지나간 코로나바이러스의 스파이크 단백질을 만드는 mRNA를 주입해 항체도 맞지 않을 뿐더러 스파이크 단백질 자체의 문제로 인한 세포융합 및 암발생 등의 위험까지 심각한 상황입니다.  

 

• 아래는 백신 개발회사 또는 연구기관의 측면에서 주장하는 ADE를 줄이기 위한 방법을 가져온 내용입니다. 참고만 하시기 바랍니다.
• 첫째, 고용량의 강력한 중화 항체를 유도하거나 전달하는 것입니다. 고용량의 항체가 항바이러스 능력을 방해하지 않고 MERS-CoV에서 ADE를 억제할 수 있음을 나타냅니다. 
• 두 번째 방법은 초기 백신 설계에서 항체 표적으로 ADE를 유발할 가능성이 가장 낮은 바이러스 단백질을 선택하는 것입니다. SARS-CoV-2와 관련하여 중화 항체 반응의 표적으로 스파이크(S) 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 내의 특정 에피토프를 선택합니다. 일부 초기 임상 시험에서 면역 병리학 관련 Th2 반응보다 강한 중화 항체 반응과 강한 Th1 반응을 보였다는 점은 고무적입니다. 
• 일부 억제제를 활용하는 것도 ADE의 위험을 낮추는 데 도움이 됩니다. 프로테아제 억제제와 Fc ​​억제제는 각각 MERS-CoV 및 SARS-CoV에서 ADE에서 억제 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 또한, 항체 Fc 영역의 FcγR 결합 부위를 변형하여 뎅기열 바이러스에서 ADE의 위험을 줄입니다.

 

요약

• ADE는 바이러스가 항체와 결합한 상태가 불완전한 중화를 이루어 세포접근을 막지 못하고 세포의 리셉터와 항체의 연결을 통해 세포감염이 증가되는 현상임을 확인하였습니다. 
• 항체는 바이러스에 꼭 맞게 생겨야 하는데 그것은 자연스러운 감염에 의해서만 정확한 모양이 생성됩니다. 그런데 변이가 심한 RNA바이러스를 백신을 개발한다는 것도 우스운 일이며, 이미 개발 시간동안에도 계속해서 변이가 일어나 유행이 지난 바이러스의 백신을 맞는것은 더욱 이치에 맞지 않습니다.
• 그렇기 때문에 항체는 당연히 바이러스의 스파이크와 모양이 맞지 않으며 이것은 불완전한 중화 상태를 만들고 그래서 면역세포의 리셉터를 통해 오히려 감염이 증가하는 모양을 보이고 있습니다. 
• 또 혈액속으로 바로 주입된 코로나 백신의 mRNA는 스파이크 단백질을 만드는데 이것은 우리 몸의 피부(점막)를 통해 침투한 것이 아니기 때문에 피부를 통해 침투할 때 거치는 수많은 단계의 면역 시스템 단계를 단 한번도 거치지 않게 되므로 심각한 부작용을 일으키고 있습니다. 
• 특히 보시스템 Complement System에서 작용하는 면역단백질의 체계는 굉장히 정교하고 민감했는데 대충 공부한 것만으로도 이것은 인위적인 백신으로는 도저히 흉내조차 낼 수 없는 면역체계라는 것을 알 수 있었습니다. 
• 오히려 사람의 체질이나 항체 생성 여부, 알러지 반응, 인종, 성별, 연령, 체중에 따라서 백신량을 조절하지도 않는 (40kg나 120kg나 동일한 양의 mRNA 주사제 주입) 무식한 주입식 강제 접종이 얼마나 위험한지 알 수 있는 계기가 되었습니다. 
• 로트 번호에 따라서 독성물질이 많이 들어간 주사제에서 집중적인 사망이 보고 되고 있으며 이것은 그저 유전자에 따른 반응을 보기 위한 실험일 뿐이라고 생각합니다. 
• 백신으로 인해 감염자는 점점 늘고 있으며, 3차 접종 후 사망자는 3배이상 증가했다는 결과는 이미 전 세계적으로 확인되었고, 전 세계에서 이렇게 통제가 심한 나라는 이제 한국 뿐입니다.
• 백신이 질병을 예방하지도 못하며 오히려 ADE를 통해 질병만을 더욱 강화시키는데 이것을 왜 맞아야 할까요? 밥먹기 위해서 맞아야 한다면 그런 잘못된 시스템을 다시 원상태로 돌려야죠. 언제까지 밥먹으려고 목숨을 걸어야 할까요?
• 또한 국가가 국민을 살해하는 이런 강제접종의 책임자들은 반드시 책임을 지고 그에 합당한 처벌을 받아야 할 것입니다.

 

참고자료 

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1201971220307311

Antibody-dependent enhancement of coronavirus

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6290032/

https://ko.wikipedia.org/wiki/%EC%A4%91%ED%99%94_%ED%95%AD%EC%B2%B4

중화 항체 - 위키백과, 우리 모두의 백과사전

 

 

면역학전공 이왕재교수님의 ADE 설명 항제의존염증강화

면역학전공 이왕재교수님의 ADE 설명 항제의존염증강화