스파이크 단백질의 세포융합 발생 기전

-스파이크 단백질, 소량의 단백질과 접촉해도 100개의 핵을 가진 거대세포 생성
-감염되지 않은 세포와 조직에도 심각한 손상
-항체는 세포융합 완전히 차단할 수 없어

 

코로나 바이러스, SARS-CoV-2바이러스는 세포의 융합을 발생시킨다는 연구가 발표되었습니다. 세포들이 스파이크 단백질과 엉켜서 100배 사이즈로 합쳐진다는 말이지요. 이 거대한 크기의 세포는 조직을 변화 시켜 치명적인 손상을 입히게 됩니다.

감염되지 않은 세포조차도 스파이크 단백질과의 외부 접촉을 통해 융합될 수 있다. 그 결과 여러 세포핵(주황색)이 있는 거대 세포가 생성된다. Samuel A. Theuerkauf / PEI.

결국 이 거대 세포는 죽게 되는데 이것은 정상세포의 치명적인 손실로 이어지고, 항체가 생긴다고 해도 이러한 세포 융합을 멈출 수는 없다고 합니다. 

 

코로나 바이러스의 세포감염 방식

기본적인 코로나 바이러스가 세포 속으로 들어오는 과정은 바이러스 표면에 튀어 나와 있는 스파이크 단백질에서 시작됩니다. 

스파이크 단백질의 머리는 우리 몸의 세포의 표면에 있는 ACE2 (에이스투)수용체라는 부분과 도킹합니다. 그 후 세포막을 통해 바이러스의 RNA가 세포 속으로 들어와 증식을 한 후 세포막을 뚫고 증식된 바이러스가 다시 퍼져 나가게 됩니다. 

 

이번에 만들어진 mRNA코로나백신은 초기에 중국에서 시작된 우한폐렴 바이러스를 모델로 해서 만들어 졌습니다. 그런데 코로나바이러스가 워낙 변이가 심한 RNA바이러스 이기 때문에 델타변이때 이미 효과가 떨어진다는 말들이 많았습니다. 그 이유는 델타바이러스가 가진 스파이크 단백질이 알파, 베타 때와는 다르기 때문입니다. 델타바이러스의 스파이크 단백질은 고정형 형태가 아니고 실시간으로 변하는데 일단 우리몸의 세포막에 붙을 때는 넓게 퍼져서 쉽게 붙으며 붙고나면 모양을 변형시켜서 침투하기 좋은 뾰족한 형태로 바뀌게 됩니다. 우리가 1, 2차 백신을 맞으며 생긴 항체는 알파나 베타의 스파이크 단백질의 mRNA에 맞게 형성 되었는데 이미 모양이 달라졌기 때문이죠. 즉, 항체가 델타바이러스를 잡지 못한다는 것이고 세포에는 더 잘 달라붙는다는 말이 됩니다. 

 

스파이크 단백질의 세포 융합

바이러스가 붙어 감염된 세포는 결국 죽게 되는데 문제는 감염세포만 죽는 것이 아닙니다.

이번에 발표한 Samuel Theuerkauf연구팀은 코로나 바이러스는 감염되지 않은 정상 세포에도 심각한 손상을 줄 수 있으며, 이것은 스파이크 단백질의 부작용에 의해서 가능한데, 감염된 세포의 막을 조작할 뿐만 아니라 세포간의 융합을 발생시킬 수 있다고 하였습니다.

 

세포융합은 

1. 스파이크 단백질과 접촉 후 감염되어 바깥쪽으로 향한 바이러스 단백질에 의해서 발생함. 

2. 분리된 부유 스파이크 단백질에 의해서도 발생함. FFWO (fusion-from-without) 

즉, 바이러스가 아닌 스파이크 단백질 조각에 의해서 세포융합이 일어나게 됩니다. 

 

이러한 바이러스 융합은 홍역, 헤르페스, HIV와 같은 레트로바이러스(Retrovirus)감염에서도 발생합니다.

 

그런데 백신을 맞으면 mRNA유전자를 통해서 스파이크 단백질을 만들어 낸다고 하지 않았나요? 그러면 오히려 백신을 통해서 생성된 스파이크 단백질이 세포를 융합시키는 작용을 하는것은 아닐까요?

mRNA 백신 작동 원리

mRNA 백신 작동 원리

 

거대 세포의 생성

SARS-CoV-2가 세포융합을 유발하는지 확인하기 위해 Theuerkauf연구팀은 세포배양에서 특수 형광 마커로 인간 세포에 태그를 지정했습니다. 불이 켜지면 세포 융합이 발생했음을 나타내게 됩니다. 

 

연구원들은 스파이크 단백질이 있는 캐리어 바이러스와 스파이크 단백질만 있는 조각으로 나누어 실험을 했습니다. 

 

그 결과는 다음과 같습니다.

 

1. 스파이크 단백질이 있는 가장 적은 양의 운반체 바이러스도 세포배양에서 감염된 세포와 감염되지 않은 세포를 융합해 죽게 하는데 충분하다.

2. 이 융합은 표면에 ACE2수용체가 있는 모든 세포에 영향을 준다.

3. 몇 나노그램의 단백질을 첨가 후, 이것은 몇 시간 안에 거대 융합체를 형성했다. 10개~100개의 세포핵을 가진 세포가 되었다. 

 

Theuerkauf 연구팀은 "스파이크 단백질의 융합체 형성 활동은 속도, 범위 뿐 아니라 소량의 단백질이 얼마나 필요한지에서도 놀랍다"고 했습니다.

 

거대세포 생성 조건 - 스파이크 단백질

분리된 스파이크 단백질의 입자와 세포가 접촉하면, 세포가 바이러스에 감염되지 않은 정상 상태에서도 융합이 되었습니다. 연구팀은 "우리가 아는 한, 우리는 SARS-CoV-2뿐만 아니라 일반적으로 코로나 바이러스에 대한 융합을 처음으로 시연하고 있다"고 하였습니다. 

 

이 융합 효과는 코로나19에 감염된 환자의 폐조직에 융합된 거대세포가 있는 이유를 설명할 수 있으며, 이 현상은 이전의 다른 폐 감염에서는 발견되지 않았습니다. 

 

 

Quantitative Assays Reveal Cell Fusion at Minimal Levels of SARS-CoV-2 Spike Protein and Fusion-from-Without

293T - 단백질 발현과 레트로바이러스(역전사효소를 쓰는 바이러스)생산을 위해 쓰는 인간세포주(Cell Line-배양세포)

A - 감염되어 스파이크 단백질이 표면에 생긴 세포를 통한 융합

B - 스파이크 단백질 조각만으로도 융합이 발생함 (FFWO)

syncytium (싱키티엄) - 다핵질(多核質): 다수의 핵을 포함하고, 세포로 갈리지 않은 원형질(原形質).

항체의 막 융합 활성 방지 

연구팀은 단일클론 항체와 COVID-19에 걸린 두명의 회복기 환자의 혈청을 조사한 결과

입자-세포 융합은 강력한 중화 능력이 있었으나  (세포 융합 방지)

세포-세포 융합은 보통이거나 낮았습니다.   (세포 융합 가능)

 

결론

감염되지 않은 세포조차도 스파이크 단백질과의 외부 접촉을 통해 융합될 수 있다. 그 결과 여러 세포핵(주황색)이 있는 거대 세포가 생성된다. Samuel A. Theuerkauf / PEI.

 

이 연구의 결과는 다음과 같습니다.

• SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 뿐만 아니라 모든 코로나바이러스에 대한 FFWO의 첫 번째 시연을 제공하는 반면,
• FFWO는 레트로바이러스(역전사바이러스 RNA로부터 DNA를 감염시킴)와 같이 PH독립적인 막 융합에 의해 세포에 들어가는 다른 외피 바이러스에 대해 관찰되었습니다. 그 외 파라믹소바이러스, 헤르페스 바이러스에서도 관찰됨.
• 융합체 형성은 이전에 다른 폐 감염에서는 볼 수 없었던 발생으로 COVID-19에 감염된 환자의 특징입니다.
• 이 감염 기전(비정상세포와 정상세포의 세포막 융합 전염)은 헤르페스 바이러스 확산의 중요한 메커니즘 입니다. 
• 폐, 신장, 간과 같은 조직이 치밀한 장기에서는 공간이 빽빽하게 채워져 있기 때문에 융합을 일으키는 데 적은 수의 스파이크 단백질 입자로 충분합니다. 

연구의 한계

본 연구는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 세포막 융합에 대한 정량분석입니다.  

가능성은 없지만 공식적으로 얻은 실험 결과가 실제 코로나 감염에서 생물학적으로 완전히 감염이 일어나지 않을 수 있다는 점을 배제할 수 없습니다.  ( 가능성은 없지만 코로나 감염이 실제로 일어나지 않을 수도 있다)

그러나 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 막 융합기능은 제대로 반영이 되었기 때문에 분석 시스템에서 관찰된 FFOW(fusion-from-without 세포막 없이 스파이크 단백질 만으로 융합)활성이 실제로 SARS-CoV-2감염과 관련이 있는지 입증해야 합니다.

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7871100/#mmc1

https://m.thescienceplus.com/news/newsview.php?ncode=1065576624175783 

코로나바이러스, 소량의 스파이크 단백질만으로도 세포 융합 발생